Роль гликопротеинового комплекса дистрофина в механотрансдукции мышечных клеток.

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1022 (2022) Цитировать эту статью

3906 Доступов

2 цитаты

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Дистрофин является центральным белком дистрофин-гликопротеинового комплекса (ДГК) в клетках скелетных и сердечных мышц. Дистрофин соединяет актиновый цитоскелет с внеклеточным матриксом (ECM). Разрыв связи между ЕСМ и внутриклеточным цитоскелетом оказывает разрушительное воздействие на гомеостаз клеток скелетных мышц, приводя к ряду мышечных дистрофий. Кроме того, потеря функционального ДГК приводит к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии и преждевременной смерти. Дистрофин действует как молекулярная пружина, а DGC играет решающую роль в поддержании целостности сарколеммы. Кроме того, накапливаются доказательства, связывающие DGC с механосигнализацией, хотя эта роль еще менее понятна. Целью этой обзорной статьи является предоставление современного взгляда на DGC и его роль в механотрансдукции. Сначала мы обсудим сложную взаимосвязь между механикой и функцией мышечных клеток, а затем рассмотрим недавние исследования роли гликопротеинового комплекса дистрофина в механотрансдукции и поддержании биомеханической целостности мышечных клеток. Наконец, мы рассмотрим современную литературу, чтобы определить, как передача сигналов DGC пересекается с механическими сигнальными путями, чтобы выделить потенциальные будущие точки вмешательства, особенно с акцентом на кардиомиопатии.

Клетки находятся в постоянной связи со своим микроокружением, и двунаправленный диалог между ними имеет решающее значение для интерпретации и интеграции биомеханической информации. Биомеханика управляет ключевыми последующими событиями (например, перестройкой цитоскелета), направляя общий клеточный фенотип в пространстве и времени. Центральное место в этом процессе в кардиомиоцитах занимают костамерные области, область, где сарколемма соединяется с саркомером, состоящая из интегрина-талина-винкулина и дистрофин-гликопротеиновых комплексов (ДГК). Эти дискретные фокальные спайки (FA) связаны с внутриклеточным цитоскелетом, распространяя каскад биомеханических и биохимических клеточных изменений, управляющих дифференцировкой, пролиферацией, органогенезом, миграцией, прогрессированием заболевания и другими. Преобразование биомеханических сил в биохимические и/или (эпи)генетические изменения называется механотрансдукцией1.

Трансмембранные рецепторы интегрина2 давно признаны в качестве якоря клеток к ЕСМ, а также опосредуют передачу сигналов как изнутри наружу, так и снаружи внутрь. Параллельно с интегринами DGC соединяет ECM с клеточным цитоскелетом, таким образом устанавливая критическую связь между внешней и внутренней частью клетки3. Полноразмерный дистрофин (Dp427) экспрессируется преимущественно в сердечной и скелетных мышцах, однако он наблюдается в тканях центральной нервной системы, включая сетчатку и ткань Пуркинье4. Мутации как в интегринах, так и в DGC оказались причинами мышечных дистрофий и прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) (таблица 1)5,6. В частности, мутации в МДД, который кодирует центральный белок ДГК, дистрофин, вызывают мышечную дистрофию Дюшенна (МДД)7. DGC состоит из нескольких субкомплексов, включая α- и β-дистрогликаны (α/β-DG), саркогликан-саркоспан, синтрофин, а также дистрофин8.

Дистрофин представляет собой белок цитоскелета, кодируемый DMD (Xp21.1-Xp22), который играет центральную роль в поддержании DGC. DGC поддерживает целостность сарколеммы, плазматической мембраны поперечно-полосатой мышечной ткани. Дистрофин также смягчает повреждения, вызванные сокращением, действуя как молекулярная пружина, а также как молекулярный каркас9,10. Полноразмерный дистрофин имеет молекулярную массу 427 кДа, однако из-за множества внутренних промоторов в МДД присутствует несколько естественно усеченных изоформ, включая Dp7111.