Новый способ дефектного закрытия нервной трубки у не

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 16917 (2015) Цитировать эту статью

2055 Доступов

13 цитат

Подробности о метриках

Авторская поправка к этой статье была опубликована 30 марта 2022 г.

Эта статья обновлена

Неспособность закрыть нервную трубку приводит к врожденным дефектам, степень тяжести которых варьируется от расщелины позвоночника до летальной анэнцефалии. У человека известно мало генетических факторов риска развития дефектов нервной трубки, что подчеркивает критическую роль факторов риска окружающей среды, таких как материнский диабет. Тем не менее, не совсем понятно, как измененный материнский метаболизм влияет на эмбриональное развитие и, в частности, на нейруляцию. Мы представляем данные из двух независимых моделей диабетической беременности на мышах, которые идентифицируют нарушение миграции зарождающихся мезодермальных клеток в примитивной полоске как морфогенетическую основу, лежащую в основе патогенеза дефектов нервной трубки. Мы пришли к выводу, что нарушение гаструляции не только объясняет дефекты нейруляции, но также обеспечивает объединяющую этиологию широкого спектра врожденных пороков развития при диабетической беременности.

Неспособность закрыть нервную трубку приводит к врожденным дефектам1,2, тяжесть которых варьируется от бессимптомной расщелины позвоночника и хирургически корректируемых случаев расщелины позвоночника до летальных состояний, таких как экзэнцефалия и анэнцефалия. У мышей идентифицировано около 400 генов, мутации которых либо вызывают, либо способствуют дефектам нейруляции3,4. Напротив, у людей известно сравнительно мало генетических факторов риска5, что подчеркивает решающую роль факторов риска окружающей среды, таких как дефицит фолиевой кислоты6 или материнский диабет7,8,9,10. Однако, несмотря на улучшение поступления фолиевой кислоты в рацион и лучший гликемический контроль, частота дефектов нервной трубки (ДНТ) снизилась лишь частично11,12. Существующий риск дефектов нервной трубки требует лучшего понимания того, как факторы окружающей среды влияют на эмбриональное развитие в целом и на нейруляцию в частности.

Линия мышей с диабетом без ожирения (NOD), склонная к спонтанному развитию аутоиммунного диабета, является признанной моделью диабета I типа у человека13,14. Эмбрионы при диабетической NOD-беременности страдают очень высоким уровнем дефектов нервной трубки15 (NTD) и пороков сердца16,17, что является еще одним признаком тератогенности диабета. Мы сообщаем, что прием фолиниевой кислоты в период беременности у матерей с диабетом NOD снизил заболеваемость NTD с 40,2% до 21% (p = 0,006, дополнительный рисунок 1). Таким образом, параллельно с беременностью у человека, ДНТ в этой модели частично реагируют на фолиевую кислоту.

Неожиданно мы обнаружили, что у эмбрионов от гипергликемических маток NOD в нервной пластинке наблюдается выпячивание эктопической ткани в различных местах вдоль передне-задней оси (рис. 1a-f). Протрузии были строго ограничены беременностью с диабетом и встречались у 25,3% эмбрионов на сроке 8,5 дней беременности (Е8.5). Чтобы проверить, являются ли выпячивания уникальными для штамма NOD, мы индуцировали гипергликемию у самок штамма FVB с помощью стрептозотоцина18, в результате чего частота NTD составила 21,6%19. На этапе E8.5 у 12,9% эмбрионов FVB, подвергшихся гипергликемии, наблюдались выпячивания (рис. 1g,h). Общий вид, расположение по передне-задней оси и внутренняя организация (рис. 1к) выпячиваний поразительно сходны с фенотипом экспонированных эмбрионов NOD. Таким образом, эти пороки развития не являются особенностью генетического фона штамма NOD, а возникают из-за тяжелой материнской гипергликемии (дополнительная таблица 1), общей для обеих экспериментальных моделей.

Фенотип выпячивания нервной пластинки у эмбрионов при диабетической беременности.

(a)–(d), Эмбрионы от диабетической беременности штамма NOD с выступами (треугольниками), как правило, в каудальных местах. (д) эмбрион NOD с выпячиванием на уровне заднего мозга, рострально относительно передней части закрытия нервной трубки; вид сбоку; вставка: вид дорсальной поверхности эмбриона. (е) эмбрион NOD с двумя выступами: маленьким в области среднего/переднего мозга и более крупным в области туловища. Вставка: виртуальные срезы непораженных (вверху) и пораженных (внизу) областей нервной пластинки. По сравнению с непораженной областью, область, пораженная выпячиванием, имеет в целом нормальную структуру, за исключением выпуклости по средней линии. Эта выпуклость имеет внешний слой, похожий на нейроэпителий и примыкающий к нему, и ядро, в котором клеточные ядра редки. (g, h) Эмбрионы штамма FVB от диабетической беременности демонстрируют выпячивания, аналогичные тем, которые наблюдаются у штамма NOD. Эмбрион на панели g имеет два таких порока развития: небольшой на каудальном конце проспективного заднего мозга и более крупный в каудальной области туловища. (i – k), изображения, полученные в результате трехмерной реконструкции данных конфокальной визуализации целых эмбрионов, окрашенных DAPI. (i) Тот же эмбрион, что и на панели e, показан с поверхностью (фиолетового цвета), рассчитанной на основе объемных данных. Хорошо различим выпячивание на уровне заднего мозга. (j) Два аспекта виртуальной парасагиттальной плоскости сечения при представлении «открытой книги». Выступ примыкает к нейроэпителию, при этом в ядре наблюдается более низкая плотность ядер клеток, окрашенных DAPI, что напоминает мезенхимальный характер. (k) Презентация эмбриона FVB в формате «открытой книги», показанная на панели h. Морфологический вид выпячиваний аналогичен у эмбрионов NOD и FVB, подвергшихся диабету.